Nel nostro cervello c’è una squadra di sentinelle attiva giorno e notte, pronta a intervenire al primo segnale di pericolo. Si chiama microglia ed è una popolazione di cellule immunitarie che sorveglia il sistema nervoso centrale, difendendo i neuroni dalle possibili minacce. 

Sappiamo anche che queste cellule entrano in azione quando il cervello è colpito da malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer. In questo caso, la microglia reagisce alla presenza di placche di beta-amiloide, i depositi proteici che si accumulano nel tessuto cerebrale e rappresentano uno dei segni distintivi principali della malattia. Oltre ad essere associate ad alterazioni dei neuriti e delle sinapsi, queste placche innescano uno stato di infiammazione nell’ambiente che circonda le cellule, il cosiddetto microambiente cerebrale.

Ma la risposta della microglia è sempre la stessa in tutto il cervello? Oppure varia a seconda del contesto in cui le cellule si trovano? Per cercare di rispondere a questa domanda, uno studio pubblicato di recente sulla rivista Nature Neuroscience ha indagato l’influenza che il microambiente esercita sulle cellule della microglia. Il gruppo internazionale di scienziati – coordinato dalla Oregon Health and Science University di Portland – ha impiegato una tecnologia di imaging avanzata basata sulla proteomica spaziale, che permette di mappare proteine specifiche direttamente nei tessuti cerebrali, senza isolare le cellule dal loro contesto. È un po' come fotografare un intero quartiere lasciando ogni abitante al suo posto, anziché ritrarre ciascuno separatamente. Grazie a questa tecnica, è stato possibile capire quali proteine sono espresse, in quale cellula, e soprattutto dove questa cellula si trova rispetto al microambiente cerebrale.

Applicando questo approccio a 8 campioni di tessuto cerebrale di pazienti con Alzheimer e 8 campioni di controllo, il gruppo di ricerca ha analizzato oltre 700.000 cellule della corteccia frontale, rilevando simultaneamente 32 proteine perlopiù associate a placche amiloidi, neuroni e cellule immunitarie. Software basati su algoritmi di machine learning sono stati utilizzati per riconoscere e classificare le cellule. I risultati sono stati poi confermati su campioni indipendenti attraverso una tecnica di laboratorio standard, l’immunofluorescenza.

I dati ottenuti mostrano che la microglia è composta da diverse sottopopolazioni di cellule immunitarie cerebrali, tra cui spicca la Human Plaque-Associated Microglia (HPAM), particolarmente presente in prossimità delle placche amiloidi più dense nei cervelli con Alzheimer. Le cellule della HPAM sono più grandi rispetto alle altre popolazioni, hanno prolungamenti più spessi e un profilo proteico compatibile con un'intensa attività lisosomiale e di fagocitosi, cioè la capacità di "inghiottire" e degradare detriti cellulari. Pur non dimostrando il suo intervento diretto nello smaltimento delle placche amiloidi, questo studio suggerisce che la HPAM abbia tutte le potenzialità per farlo.

Un altro aspetto interessante della ricerca è il ruolo del microambiente nel determinare il comportamento delle cellule della HPAM. Queste, infatti, assumono caratteristiche diverse in funzione della loro posizione nel tessuto cerebrale: è la vicinanza alle placche amiloidi e le interazioni che hanno con neuroni, astrociti e vasi sanguigni a orientare la loro azione. In altre parole, non conta solo cosa sei, ma anche dove ti trovi. 

Ma qual è l’impatto di questa scoperta? Offrire una conoscenza più approfondita del ruolo della microglia nell'Alzheimer e aiutare a comprendere come essa interagisca con il microambiente nelle malattie neurodegenerative. La sfida della ricerca scientifica è proprio questa: osservare con sempre maggiore precisione questi meccanismi — anche grazie a strumenti come la proteomica spaziale — per porre le basi delle strategie di cura di domani.