Il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina 2024 è stato assegnato agli scienziati Victor Ambros e Gary Ruvkun per “la scoperta del microRNA e del suo ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale”. La scoperta di queste corte molecole di RNA risale al 1993, quando i ricercatori pubblicarono due articoli congiunti sulla prestigiosa rivista Cell. I due scienziati avevano, per la prima volta, descritto una nuova modalità di regolazione dell’espressione genica nel nematode C. elegans, un piccolo verme ampiamente studiato per la sua semplicità e, soprattutto, perché condivide con noi circa il 40% del patrimonio genetico.

La pubblicazione, però, passò quasi inosservata: la maggior parte della comunità scientifica, infatti, riteneva che questo nuovo meccanismo di regolazione fosse peculiare del nematode. Bisognò attendere fino al 2000 quando Ruvkun scoprì un altro microRNA, chiamato let-7, presente in C. elegans e conservato in tutto il regno animale, uomo compreso, per rendersi conto della scoperta straordinaria raggiunta solo pochi anni prima. 

Ma che cosa sono i microRNA e quale ruolo svolgono? Come riescono a regolare l’espressione genica?

Per scoprirlo dobbiamo ricordarci che le cellule di un organismo possiedono tutte lo stesso genoma. Così, ad esempio, una nostra cellula muscolare ha lo stesso DNA di una nostra cellula nervosa o di una intestinale. Eppure, hanno funzioni, forma e struttura molto diverse! Ciò è possibile grazie al fatto che in ognuna di esse alcuni geni sono accesi e altri spenti, così che solo alcune proteine sono espresse per ottenere quel mix necessario affinché ogni tipo cellulare riesca a svolgere correttamente le proprie funzioni. Si tratta di un processo dinamico che richiede un continuo adeguamento: è così che la cellula riesce a reagire agli stimoli che provengono dall’ambiente esterno o da altre parti dell’organismo. 

Inizialmente si pensava che l’espressione genica fosse regolata unicamente da alcune proteine specifiche, i fattori di trascrizione, che furono scoperti negli anni ‘60 del secolo scorso. I fattori di trascrizione, legandosi a precise regioni del genoma, permettono alla cellula di accendere specifici geni, consentendo così la produzione delle proteine corrispondenti. Per molto tempo, gli scienziati si sono concentrati sullo scoprire nuovi fattori di trascrizione, pensando che fosse questo l’unico meccanismo alla base della regolazione dell’espressione genica. Fino a quando Ambros e Ruvkun, inizialmente lavorando nello stesso laboratorio (guidato da Horovitz, insignito insieme a Brenner e Sulston del Premio Nobel per la Fisiologia e Medicina nel 2002 per le scoperte sulla regolazione genica dello sviluppo degli organi e sulla morte cellulare programmata) e poi in laboratori diversi, avevano concentrato la propria attenzione su due ceppi mutanti di verme, lin-4 e lin-14, che presentavano difetti nella regolazione dei programmi di sviluppo. Studiando lin-4, Ambros scoprì che produceva un RNA stranamente corto, che non codificava per nessuna proteina. Negli stessi anni, Ruvkun scoprì che lin-4 regolava in modo negativo lin-14, ma non a livello trascrizionale perché l’RNA messaggero di lin-4 veniva prodotto correttamente. Come avveniva questa regolazione negativa? 

I due scienziati confrontarono i loro risultati e scoprirono che la breve sequenza dell’RNA di lin-4 era perfettamente complementare a quella della parte terminale dell’RNA messaggero di lin-14. Il gene lin-14 veniva correttamente trascritto, ma la proteina corrispondente non riusciva ad essere prodotta poiché le brevi sequenze di RNA di lin-4 si legavano al messaggero di lin-14 impedendone la corretta traduzione. I due scienziati avevano scoperto una nuova modalità di regolazione dell’espressione genica, detta post-trascrizionale poiché non agisce a livello del genoma (accendendo o spegnendo geni come operano i fattori di trascrizione), ma dopo la trascrizione, quando il messaggero è già stato prodotto.

Dal 1993 ad oggi, sono stati scoperti tantissimi geni che codificano per i microRNA e gli scienziati hanno evidenziato che questo meccanismo di regolazione post-trascrizionale è universale negli organismi multicellulari. Ad esempio, è stato scoperto che il legame di un microRNA a un RNA messaggero porta al blocco della sintesi proteica o alla degradazione del messaggero. Non solo, un singolo microRNA può regolare l’espressione di tanti geni diversi, come anche la trascrizione di un singolo gene può essere modulata da tanti microRNA diversi in vari momenti di vita della cellula o di sviluppo di un organismo. Nell’uomo, ad oggi, sono stati identificati oltre mille microRNA: mutazioni o difetti nei microRNA sono stati associati a diverse patologie, tra cui la perdita congenita dell’udito, disturbi oculari e al sistema scheletrico e l’insorgenza di alcuni tumori. 

Il Premio Nobel per la Medicina 2024 riconosce una scoperta straordinaria che ha cambiato il nostro modo di intendere la regolazione genica e ha svelato un meccanismo, conservato nel corso dell’evoluzione, che rende possibile lo sviluppo di organismi via via più complessi.